Kiến thức y học

Thứ hai, 11/03/2013 - 17:57

Cơ chế đông máu

Cơ chế đông máu
Đông máu là một quá trình máu chuyển từ thể lỏng thành th ể đặc do chuyển fibrinogen thành fibrin không hòa tan và các sợi fibrin này bị trùng hợp tạo thành mạng lưới giam giữ các thành phần của máu làm máu đông lại.

Đông máu là một quá trình máu chuyển từ thể lỏng thành th ể đặc do chuyển fibrinogen thành fibrin không hòa tan  và các sợi fibrin này bị trùng hợp tạo thành mạng lưới giam giữ các thành phần của máu làm máu đông lại.

Bình thường, trong máu và trong các mô có các chất gây đông và chất chống đông, nhưng các chất gây đông ở dạng tiền chất, không có hoạt tính. Khi mạch máu bị tổn thương sẽ hoạt hóa các yếu tố đông máu theo kiểu dây truyền làm cho máu đông lại.

Quá trình đông máu xảy ra qua 3 giai đoạn :

- Giai đoạn tạo thành phức hợp prothrombinase (1)

- Giai đoạn tạo thành thrombin (2)

- Giai đoạn tạo thành fibrin (3)

Giai đoạn tạo thành phức hợp prothrombinase

Là quá trình phức tạp và kéo dài nhất th ông qua hai cơ chế nội sinh và ngoại sinh tạo ra phức hợp prothrombinase.

Cơ chế ngoại sinh

Khi mạch máu tổn thương, máu tiếp xúc với vị trí tổn thương. Mô ở vị trí tổn thương giải phóng ra yếu tố III (thromboplastin mô) và  phospholipid. Yếu tố III, IV (calci) cùng yếu tố VII, và phosphlipid mô hoạt hóa yếu tố X. Yếu tố X hoạt hóa cùng với yếu V, phospholipid mô và ion calci tạo thành phức hợp prothrombinase.

Cơ chế nội sinh

Đồng thời khi máu tiếp xúc với vị trí tổn thương sẽ làm hoạt hóa yếu tố XII  và tiểu cầu làm giải phóng phospho lipid. Yếu tố XII hoạt hóa yếu tố XI và yếu tố XI hoạt hóa yếu tố IX. Yếu tố IX cùng với yếu tố VIII hoạt hóa, phospho lipid tiểu cầu và Ca +2 hoạt hóa yếu tố X. Yếu tố X, yếu tố V, cùng với phospho lipid tiểu cầu và Ca +2 tạo nên phức hợp prothrombinase.

Giai đoạn tạo thành thrombin

Prothrombinase tạo ra theo cơ chế ngoại sinh và nội sinh cùng với ion calci xúc tác cho phản ứng chuyển prothrombin thành thrombin

Giai đoạn tạo thành fibrin và cục máu đông
Thuốc chống đông máu
Để giảm vỡ tiểu cầu, ống nghiệm phải tráng parafin, colodion, phim silicon. Ống nghiệm bằng pyrex làm máu đông chậm hơn là khi dùng loại bình thường.

Thuốc dùng ở phòng thí nghiệm và ngoài cơ thể

Để giảm vỡ tiểu cầu, ống nghiệm phải tráng parafin, colodion, phim silicon. Ống
nghiệm bằng pyrex làm máu đông chậm hơn là khi dùng loại bình thường.

Dùng natri oxalat, natri fluorid để ngăn tác động của Ca +2.

Natri citrat tạo phức hợp với Ca+2; kết hợp với fibrinogen và các yếu tố II, VII, IX, X nên làm chậm đông máu. Máu dự trữ để truyền cho người bệnh thường có natri citrat (3 -4,0 gam/0,5l máu), vào cơ thể, nồng độ đó bị pha loãng, không có tai biến chảy máu in vivo. Nếu truyền nhiều, cần chú ý đến độc tính của natri citrat.

Chất càng cua (chelating agents) như dinatri tetracemat (muối natri của acid etylen diamin tetracetic, EDTA, Complexon III, Sequestren) có tác dụng  gắp Ca +2.

Thuốc dùng ở lâm sàng

Trong thực tế hay dùng ba loại :

- Ức chế sự tổng hợp của các yếu tố đông máu ở gan (yếu tố II, VII, IX, X): Loại này chỉ tác dụng in vivo: dẫn xuất coumarin và indandion.

- Ức chế tác dụng của các yếu tố đông máu : Loại này tác dụng cả in vivo và in vitro: heparin.

- Chống kết dính tiểu cầu: aspirin, dipyridamol, ticlopidin, clopidogel.

Thuốc chống đông đường uống

Dẫn xuất của coumarin và indandion: Là thuốc tổng hợp, độc bảng B.

Dẫn  xuất 4-hydroxycoumarin có:  warfarin,  phenprocoumon,  acenocoumarol, dicoumarol, coumetarol, tromexan.

Dẫn xuất indadion có : phenylindadion, clophenindion.

Cơ chế tác dụng

Do dẫn xuất coumarin và indandion có cấu trúc gần giống vitamin K, nên ức chế cạnh tranh enzym epoxid-reductase làm cản trở sự khử vitamin K -epoxid thành vitamin K cần thiết cho sự carboxyl hóa các   tiền yếu tố đông máu dưới sự xúc của carboxylase thành các yếu tố đông máu II, VII, IX và X.Vì thế các thuốc nhóm này còn được gọi là thuốc kháng vitamin K.

Dược động học

Hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa, nhưng xuất hiện tác dụng sau khi uống 24-36 giờ. Các thuốc gắn vào protein tỷ lệ rất cao, tromexan 90%, warfarin 97%, phenprocoumon 99%.

Nhiều dẫn xuất của coumarin chuyển hóa qua hệ enzym oxy hóa ở microsom gan như: dicoumarol, warfarin, tromexan...

Chất chuyển hóa thải trừ qua nước tiểu và mật - nhiều thuốc có chu kỳ gan ruột. Thuốc có thể đi qua rau thai, qua sữa. Nồng độ thuốc trong rau thai và trẻ em bú mẹ cao có thể gây xuất huyết cho thai nhi và trẻ bú mẹ. Nếu uống thuốc vào 3 tháng đầu thai kỳ có thể gây cho trẻ sơ sinh một số dị thường ở mũi, mắt, xương.

Độc tính

Dùng liều cao, kéo dài gây rối loạn thẩm phân mao mạch, xuất huyết, rất nguy hiểm ở bệnh nhân loét dạ dày tá tràng, chấn thương, cao huyết áp.

Dị ứng, rụng tóc, viêm gan, thận, tăng bạch cầu ưa acid, nhưng lại giảm hoặc mất bạch cầu hạt.

Nước tiểu đỏ màu da cam.

Khi phối hợp dẫn xuất coumarin và indandion với một số thuốc có thể xẩy ra tương tác dẫn đến thay đổi dược động học hoặc tác dụng.

Thuốc làm thay đổi dược động học của coumarin và indandion:

+ Giảm hấp thu coumarin qua ống tiêu hóa:

Thuốc làm tăng pH dạ dày, thuốc nhuận tràng, thuốc kháng cholinergic, dầu parafin, than hoạt, cholestyramin (tạo phức với couramin).

+ Thuốc đẩy coumarin ra khỏi protein- huyết tương :

Clofibrat, phenylbutazon, sulfamid, tolbutamid, salicylat, acid ethacrynic + Thuốc ức chế chuyển hóa coumarin ở microsom gan:

Allopurinol,  chloramphenicol,  cimetidin,  diazepam,  metronidazol, phenylbutazon, sulfinpyrazon, thuốc chống trầm cảm loại ba vòng.

+ Thuốc cảm ứng enzym ở microsom gan làm tăng chuyển hóa coumarin: barbiturat, rifampicin

Áp dụng điều trị

- Chỉ định :

+ Phòng hoặc chữa bệnh tắc nghẽn mạch như: viêm tĩnh mạch, tắc mạch phổi, nhồi máu cơ tim.

+  Warfarin.

- Chống chỉ định: Phụ nữ có thai, cho con bú; cao huyết áp, viêm tụy cấp; loét dạ dày - tá tràng tiến triển; tai biến mạch máu não và tạng chảy máu.

- Liều lượng - cách dùng :

+ Tác dụng chống đông phụ thuộc vào từng cá thể.

+ Trong quá trình điều trị bằng dẫn xuất coumarin hoặc indandion phải giảm l iều dần và cần theo dõi thời gian Quick, thời gian Howell để chỉnh liều nhằm   duy trì tỷ lệ prothrombin khoảng 20% so với bình thường. Sau khi dùng 36 -48 giờ làm xét nghiệm để đánh giá tác dụng, chọn liều duy trì phù hợp. Giai đoạn điều trị duy trì cứ sau 2 tuần cho xét nghiệm 1 lần.

+ Tác dụng chống đông của thuốc là gián tiếp, liên quan đến sự tổng hợp các yếu tố đông máu ở gan nên xuất hiện tác dụng chậm và chỉ tác dụng trong cơ thể, không có tác dụng trong ống nghiệm. Muốn đạt hiệu quả chống đông cần ph ải có thời gian.

+ Cần theo dõi những triệu chứng chảy máu nhỏ chứng tỏ quá liều : Chảy máu cam, chảy máu lợi, chảy máu trĩ, nước tiểu có vết máu, tụ máu ở da v.v...

+ Khi  quá liều hoặc ngộ độc dẫn xuất coumarin hoặc indandion dùng vitamin K để điều trị.

+ Dựa vào thời gian xuất hiện tác dụng, cường độ tác dụng các thuốc để chọn thời gian dùng thuốc phù hợp. Hiện nay có 3 nhóm chính :

Liều duy trì các thuốc đối kháng vitamin K được tập hợp trong bảng  30.1.


Heparin

Thuốc độc bảng B, vừa có tác dụng trong cơ thể và ngoài cơ thể.

Nguồn gốc



Heparin lúc đầu tìm thấy năm 1916 bởi McLean và có nhiều ở gan nên đặt tên heparin.

Ngoài gan ra, heparin còn được tìm thấy ở thận, phổi, hạch bạch huyết, niêm mạc ruột.

Hiện nay heparin được chiết xuất từ niêm mạc ruột lợn hoặc phổi trâu, bò hoặc bán tổng hợp.

Cấu trúc

Heparin không phải đơn chất. Là một anion mucopolysacharid hoặc glycosaminoglycan. Trong cấu trúc có nhóm sulfat và carboxylic. Nhóm sulfat cần  thiết cho sự gắn antithrombin với thrombin. Tỷ lệ lưu huỳnh trong phân tử heparin chiếm 13,6%.

Tính chất

+ Là acid nội sinh mạnh nhất, có độ ion hóa mạnh, rất tan trong nước và tích điện âm ở pH sinh lý.

+ Vững bền ở pH trên 6,5. Đun sôi trong 20 phút ở nhiệt độ 120oC vẫn còn tác dụng. Nhưng uống bị phân hủy ở đường tiêu hóa mất hoạt tính.

+ Trọng lượng  phân tử khác nhau dao động từ 2 -20 kDa nhưng tác dụng sinh học giống nhau. Khi heparin có trọng lượng phân tử  từ 2 -7 kDa gọi là heparin trọng lượng phân tử thấp.

Tác dụng

Chống đông máu.

Chống đông vón tiểu cầu do kích thích tổng hợp và bài tiết yếu tố hoạt hoá plasmin tổ chức (t-PA).

Hạ lipoprotein máu đặc biệt là triglycerid do giải phóng lipase giúp thuỷ phân

triglycerid thành acid béo và glycerol. Tác dụng này xuất hiện ở những liều thấp hơn liều có tác dụng chống đông máu. Có hiện tượng tăng lipoprotein hội ứng (rebound) khi ngừng heparin.

Tăng tác dụng của các yếu tố phát triển nguyên bào sợi có tính acid hoặc base (aFGF và bFGF) làm tăng sự phân bào tế bào nội mô mao mạch, tế bào cơ trơn, tế bào trung mô gây ra sự tân tạo mạch.

Cơ chế chống đông máu

Bình thường antithrombin III trong huyết tương phản ứng chậm chạp với thrombin và các yếu tố đông máu IX, X, XI, XII đã hoạt hóa làm mất tác dụng của các yếu tố này. Khi có mặt heparin, heparin tạo phức với antithrombin III. Phức hợp heparin - antithrombin III thúc đẩy nhanh phản ứng giữa antithrombin và thrombin; antithrombin với các yếu tố IX, X, XI và XII. Hậu quả các yếu tố chống đôn g đã đạt hoạt hóa mất hiệu lực nhanh, mất khả năng chuyển fibrinogen thành fibrin.

Nhờ tích điện âm do có chứa các gốc sulfat nên heparin đã làm biến dạng thrombin và prothrombin làm chúng dễ dàng tạo phức với antithrombin.

Dược động học

Uống không hấp thu và bị phân huỷ ở đường tiêu hóa. Do vậy, phải tiêm dưới da, tiêm tĩnh mạch, không tiêm bắp. Heparin bị heparinase phá huỷ và thải trừ nhanh. Sau khi tiêm 1 giờ, 30-50% được thải qua nước tiểu. Không đi qua rau thai.

Thời gian bán thải phụ thuộc vào liều lượng. Liều  cao và ở người suy gan, thận thì thời gian bán thải  của thuốc dài.

Tác dụng không mong muốn

Chảy máu, giảm tiểu cầu, triệu chứng này thường xuất hiện sau khi tiêm heparin 7 -14 ngày và hồi phục sau khi ngừng thuốc

Dị ứng, nhức đầu, nôn, gây nốt đau, hoại tử gân nếu tiêm dưới da dài ngày. Dùng kéo dài với liều trên 15000 đơn vị/ngày gây loãng xương.

Tăng AST, ALT.

Áp dụng điều trị

Chỉ định:


phòng, chống huyết khối. Tác dụng tăng khi dùng kết hợp với các thuốc chống đông vón tiểu cầu như: aspirin, các thuốc chống viêm phi steroid khác, dipyridamol, ticlopidin v.v...và sẽ  mất tác dụng khi trộn lẫn với gentamicin, colistin, cefaloridin do  bị kết tủa.

Chống chỉ định:

+ Tạng ưa chảy máu; loét dạ dày- tá tràng tiến triển; vết thương.

+ Giảm chức năng gan, thận; cơ thể suy nhược, viêm nội tâm mạc, nhiễm trùng, lao tiến triển.

Chế phẩm và liều dùng :


+ Lọ 5000 - 25000 đơn vị/ml

Một đơn vị heparin là lượng heparin ngăn cản được sự đông đặc 1ml huyết tương đã được làm mất calci bởi citrat.

+ Liều dùng tuỳ thuộc vào từng bệnh nhân. Thông thường truyền tĩnh mạch 6000 đơn vị/trong 6 giờ với tốc độ 1000 đơn vị/giờ.

Hoặc truyền tĩnh mạch khởi đầu 5000 - 10000 đơn vị, sau đó cách 4-6 giờ truyền 5000 -10000 đơn vị. Liều tiếp theo phụ thuộc vào thời gian đông máu và thời gian Howell.

- Khi quá liều phải ngừng haparin ngay và tiêm tĩnh mạch chậm protamin sulfat để trung hòa với tốc độ 50 đơn vị/phút.

Protamin sulfat là protein kiềm trọng lượng phân tử thấp, thải trừ nhanh hơn heparin nhưng có khả năng phân ly phức hợp antithrombin III -heaprin và kết hợp với heparin làm mất tác dụng chống đông.

Một mg protamin sulfat trung hòa được 100 đơn vị heparin.

* Hiện có heparin trọng lượng phân tử thấp, nhưng có tác dụng sinh học chỉ định, chống chỉ định và tai biến gần giống heparin nguồn gốc tự nhiên. Tuy nhiên, có tác dụng đối kháng yếu tố X hoạt hóa mạnh và thời gian tác dụng dài hơn heparin thông thường. Do vậy, chỉ cần tiêm dưới da một lần/ngày. Một số heparin trọng lượng phân tử thấp đang được sử dụng tóm tắt trong bảng 30.2.

Heparinoid tổng hợp

Là polysacharid bị ester hóa bởi acid sulfuric, có công thứ c hóa học gần giống heparin, cơ chế tác dụng giống heparin nhưng tác dụng chống đông yếu hơn.

Partiol tác dụng kém heparin 7 lần.

Trebuton tác dụng yếu hơn heparin 3 - 4 lần.

Hirudin

Là đa peptid có 65 acid amin, trọng lượng phân tử 7000 - 9000 được chứa trong tuyến đơn bào ở trong thực quản của đỉa, vắt, có tác dụng chống đông máu do ngăn cản tác dụng của thrombin thông qua sự tạo phức với thrombin làm cho fibrinogen không chuyển thành fibrin.

Dùng Hirudin trong chẩn đoán xác định hoạt tính của các yếu tố đông máu như thrombin (Hirudin-toleranz-test; Hirudin test). Hiện chưa được dùng điều trị vì số lượng tách chiết còn hạn chế.

Trong tương lai nhờ kỹ thuật gen có thể sản xuất được hiru din để sử dụng trong điều trị, chống huyết khối.
Dưới tác dụng của thrombin, fibrinogen dạng hòa tan chuyển thành fibrin không hòa tan. Các sợi fibrin nối lại với nhau và dưới tác dụng của yếu tố XIII hoạt hóa tạo ra mạng lưới fibrin bền vững giam giữ các thành phần của máu làm máu đông lại.
Ý kiến của bạn
Tắt Telex Vni
captcha ChangeImage
CHÀO MỪNG QUÝ ĐỘC GIẢ ĐÃ ĐẾN VỚI THUOCMOI.COM.VN
Website là nơi trao đổi ý kiến và phổ biến tin tức tài liệu y dược.
Những thông tin trên website chỉ mang tính chất tham khảo, Không tự ý áp dung.
BẠN CÓ SỨC KHỎE THÌ CÓ TỚI 1 000 ĐIỀU ƯỚC.
BẠN KHÔNG CÓ SỨC KHỎE THÌ CHỈ CÓ MỘT ĐIỀU ƯỚC DUY NHẤT LÀ SỨC KHỎE


Hân hạnh đồng hành cùng dược sĩ Thuốc mới !
Mọi thư từ ý kiến đóng góp xin gửi về Email : thuocmoi.com.vn@gmail.com

0968 268 183  không hỏi  giá                 -      (04) 6683 6666 hỏi giá

Chuyển sang sử dụng phiên bản cho mobile

Chịu trách nhiệm chính:
Dược sĩ: Nguyễn Văn Khanh
Cố vấn chương trình:
Bác sĩ: Nguyễn Thị Lan
Bác sĩ: Nguyễn Văn Dũng

Dược sĩ: Ngô Văn Đức

Dược sĩ: Đào Trường Linh